Тестостерон у мужчин после 40: когда заместительная терапия действительно нужна

Введение: эпидемия низкого тестостерона

Тестостерон — ключевой андроген, определяющий мужское здоровье: от мышечной массы и плотности костей до когнитивных функций и настроения. По данным Massachusetts Male Aging Study, уровень общего тестостерона снижается в среднем на 1,6% в год после 40 лет, а уровень свободного (биодоступного) тестостерона — на 2–3% ежегодно. Исследование, опубликованное в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (Travison et al., 2007), зафиксировало популяционное снижение тестостерона: у мужчин 2000-х годов уровень на 15–20% ниже, чем у мужчин того же возраста в 1980-х.

Гипогонадизм — клинически значимый дефицит тестостерона — затрагивает 20–40% мужчин старше 45 лет (Mulligan et al., International Journal of Clinical Practice, 2006). Симптомы неспецифичны: усталость, снижение либидо, депрессия, абдоминальное ожирение — и часто ошибочно списываются на «старение».

Общий vs свободный тестостерон: почему один анализ недостаточен

Около 98% тестостерона в крови связано с белками: 60–70% — с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и 25–35% — с альбумином. Только 1–3% циркулирует в свободной форме. Именно свободный и слабо связанный с альбумином тестостерон (биодоступный) определяет клинические эффекты.

SHBG повышается с возрастом, при ожирении с инсулинорезистентностью, гипертиреозе, циррозе печени и приёме ряда препаратов. Мужчина с общим тестостероном 450 нг/дл и высоким SHBG может иметь уровень свободного тестостерона ниже нормы и выраженную симптоматику.

Минимальный диагностический профиль: - Общий тестостерон (утром, натощак, двукратно) - Свободный тестостерон (расчётный или равновесный диализ) - SHBG - ЛГ, ФСГ (для дифференциации первичного и вторичного гипогонадизма) - Эстрадиол - Пролактин - ПСА (простат-специфический антиген) - Общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит) - Липидный профиль, HbA1c, инсулин натощак

Первичный vs вторичный гипогонадизм

Первичный гипогонадизм — поражение яичек: повышены ЛГ и ФСГ при низком тестостероне. Причины: синдром Клайнфельтера, орхит, травма, варикоцеле, крипторхизм, химиотерапия.

Вторичный (центральный) гипогонадизм — нарушение на уровне гипоталамуса или гипофиза: низкие или нормальные ЛГ/ФСГ при низком тестостероне. Причины: ожирение, хронический стресс, апноэ сна, опиоиды, аденома гипофиза, гиперпролактинемия.

Важно: у мужчин с ожирением и инсулинорезистентностью часто наблюдается функциональный вторичный гипогонадизм — снижение веса на 10–15% может нормализовать тестостерон без TRT (Corona et al., Endocrine Reviews, 2020).

Формы заместительной терапии тестостероном

### Инъекции (тестостерона ципионат, энантат)

Наиболее изученная и доступная форма. Стандартная схема — 100–200 мг внутримышечно каждые 1–2 недели. Недостаток — колебания уровня («американские горки»): пик в первые 48 часов, спад к концу цикла. Подкожные микроинъекции каждые 3–4 дня (50–80 мг) обеспечивают более стабильный уровень.

### Трансдермальные гели (AndroGel, Testogel)

Ежедневное нанесение на плечи, живот или внутреннюю поверхность бёдер. Обеспечивают стабильный уровень тестостерона в течение суток. Недостаток — риск переноса на партнёра или детей при контакте с кожей, вариабельность абсорбции (до 30% различий между пациентами).

### Подкожные пеллеты (Testopel)

Имплантация гранул тестостерона под кожу ягодичной области каждые 3–6 месяцев. Обеспечивают наиболее стабильный уровень гормона без ежедневных процедур. Исследование Handelsman et al. (Clinical Endocrinology, 2017) показало удовлетворённость пациентов на уровне 85–90%. Недостаток — инвазивность процедуры, невозможность быстро прекратить терапию при побочных эффектах.

### DHEA (дегидроэпиандростерон)

Прегормон надпочечников, конвертируемый в тестостерон и эстрогены. Дозировка 25–50 мг/день. Мета-анализ в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2005) показал умеренное повышение свободного тестостерона у мужчин старше 60 лет. Не является полноценной альтернативой TRT при выраженном гипогонадизме, но может использоваться при пограничных значениях.

Мониторинг безопасности TRT

Согласно рекомендациям Endocrine Society (Bhasin et al., JCEM, 2018), мониторинг включает:

Каждые 3–6 месяцев: - Общий и свободный тестостерон (целевой уровень: 450–700 нг/дл) - Гематокрит (прекратить TRT при >54%: риск тромбоза) - ПСА (прекратить при повышении >1,4 нг/мл за 12 месяцев) - Эстрадиол (целевой: 20–40 пг/мл; при повышении — ингибитор ароматазы)

Ежегодно: - Липидный профиль - Денситометрия (при остеопении) - Оценка настроения и качества жизни (опросник ADAM или AMS)

Естественная оптимизация тестостерона

Перед назначением TRT необходимо исключить и скорректировать модифицируемые факторы:

Сон. Мета-анализ в Sleep Medicine Reviews (2019): сокращение сна до 5 часов снижает тестостерон на 10–15%. Оптимум — 7–9 часов непрерывного сна.

Цинк. Дефицит цинка — одна из ведущих причин низкого тестостерона. Дозировка: 30–50 мг/день цинка пиколината. Prasad et al. (Nutrition, 1996) продемонстрировали двукратное повышение тестостерона при коррекции дефицита.

Витамин D3. РКИ Pilz et al. (Hormone and Metabolic Research, 2011): приём 3332 МЕ витамина D ежедневно в течение года повысил общий тестостерон с 10,7 до 13,4 нмоль/л. Целевой уровень 25(OH)D — 40–60 нг/мл.

Силовые тренировки. Мета-анализ в Sports Medicine (2022): тренировки с отягощениями повышают тестостерон на 15–30% в течение 48 часов. Приоритет — базовые многосуставные упражнения.

Управление стрессом. Хронический стресс → кортизол → подавление ГнРГ → снижение тестостерона. Медитация, дыхательные практики, адаптогены (ашваганда: систематический обзор в Journal of Ethnopharmacology, 2023, подтверждает повышение тестостерона на 14–17%).

Часто задаваемые вопросы

Вызывает ли TRT рак простаты? Согласно мета-анализу в Medicine (Boyle et al., 2016) и данным исследования Morgentaler (JAMA, 2023), TRT не повышает риск рака простаты у мужчин без предшествующей онкологии. Однако TRT противопоказана при нелеченном раке простаты.

Влияет ли TRT на фертильность? Да. Экзогенный тестостерон подавляет выработку ФСГ и ЛГ, что приводит к азооспермии у 40–60% мужчин. При планировании отцовства используют кломифен или ХГЧ.

В каком возрасте начинать проверять тестостерон? При наличии симптомов — в любом возрасте. Скрининг рекомендован с 40 лет при ожирении, диабете 2 типа, хронической усталости, снижении либидо.

Можно ли обойтись без TRT при низком тестостероне? При уровне 250–350 нг/дл — можно попробовать естественную оптимизацию (сон, цинк, D3, тренировки) в течение 3–6 месяцев. При уровне ниже 250 нг/дл с выраженной симптоматикой TRT обычно необходима.

*Данная статья носит информационный характер и не является руководством к самолечению. Перед началом любой терапии необходима консультация специалиста.*

🌀

Сердечно-сосудистая безопасность ЗГТ: данные исследования TRAVERSE

До 2023 года вопрос сердечно-сосудистой безопасности заместительной терапии тестостероном оставался открытым из-за разнородных наблюдательных данных и предупреждения FDA 2015 года о возможном повышении риска инфаркта миокарда. Исследование TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men), опубликованное в New England Journal of Medicine, изменило клинический контекст обсуждения [PMID: 37326322^[1]].

Дизайн: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование некорректности (non-inferiority). В исследование включили 5246 мужчин 45–80 лет с симптомами гипогонадизма и двумя измерениями общего тестостерона ниже 300 нг/дл, имеющих установленное сердечно-сосудистое заболевание или высокий сердечно-сосудистый риск. Пациенты получали ежедневно трансдермальный 1,62% гель тестостерона с титрацией дозы для поддержания концентрации 350–750 нг/дл либо плацебо-гель. Средняя длительность лечения составила 21,7 месяца, средний период наблюдения — 33 месяца.

Первичная конечная точка — композит сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта — зарегистрирована у 7,0% в группе тестостерона против 7,3% в группе плацебо (HR 0,96; 95% ДИ 0,78–1,17; P<0,001 для некорректности). Композитные вторичные точки распределились между группами без значимых различий.

Однако TRAVERSE выявил клинически значимые сигналы по нежелательным явлениям, требующие учёта при назначении. В группе тестостерона была выше частота фибрилляции предсердий, острой почечной недостаточности и тромбоэмболии лёгочной артерии. Это согласуется с известными биологическими механизмами: повышение гематокрита, задержка натрия и воды, потенциальное усиление активности симпатической нервной системы.

Из этого следует практическая модель информированного согласия. Пациенту с подтверждённым гипогонадизмом и сердечно-сосудистым риском ЗГТ не противопоказана, но требует:

1. Базовой оценки риска тромбоэмболии (ранее перенесённый ТГВ или ТЭЛА — относительное противопоказание, рассматривать индивидуально). 2. Контроля ритма сердца у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий в анамнезе. 3. Информирования пациента о невыявленной ранее ФП как возможном новом событии.

Дополнительный анализ TRAVERSE по анемии показал, что в подгруппе мужчин с гипогонадизмом и исходной анемией (гемоглобин ниже 12,7 г/дл) ремиссия анемии достигалась у 45% получавших тестостерон против 33,9% в группе плацебо к 12 месяцам терапии (P=0,002) [PMID: 37889486^[2]]. Этот эффект клинически релевантен у пожилых пациентов с гипогонадизмом и хронической анемией неясной этиологии — рутинная оценка тестостерона входит в дифференциальный поиск.

TRAVERSE не доказывает кардиопротективный эффект тестостерона. Исследование показывает только non-inferiority — отсутствие превышения риска. Назначение ЗГТ для сердечно-сосудистой профилактики при нормальном уровне тестостерона не оправдано.

🌀

Эритроцитоз на ЗГТ: пороговые значения и протокол флеботомии

Повышение гематокрита — наиболее частое лабораторное осложнение терапии тестостероном. Механизм двойной: прямая стимуляция эритропоэза через подавление гепсидина и увеличение мобилизации железа, а также повышение чувствительности костного мозга к эритропоэтину. Частота вторичного эритроцитоза составляет 5–25% в зависимости от формы препарата (выше — инъекции эфиров с пиковыми концентрациями, ниже — трансдермальные формы).

Рекомендации Endocrine Society 2018 определяют гематокрит выше 54% как порог пересмотра терапии [PMID: 29562364^[3]]. Практический протокол:

• Базовый общий анализ крови до начала терапии. Исходный гематокрит выше 48% — относительное противопоказание; выше 50% — ЗГТ откладывается до коррекции причины. - Контрольный анализ через 3 и 6 месяцев, далее каждые 6–12 месяцев на стабильной дозе. - При гематокрите 52–53% — снижение дозы тестостерона на 25–30% или переход на трансдермальную форму, повторный контроль через 8 недель. - При гематокрите ≥54% — временная отмена терапии, рассмотрение терапевтической флеботомии.

Терапевтическая флеботомия эффективна для быстрой нормализации показателей: однократный забор 450 мл крови снижает гематокрит примерно на 3 процентных пункта [PMID: 28150363^[4]]. Однако флеботомия не решает корневую причину — при сохранении высокой дозы тестостерона эритроцитоз рецидивирует. Поэтому стандартная тактика — комбинация: флеботомия для быстрой коррекции плюс пересмотр режима.

Клиническая значимость порога 54%: при гематокрите выше этого уровня повышается вязкость крови, риск венозного тромбоза и церебральной ишемии. У пациентов с ХОБЛ или обструктивным апноэ сна базовый гематокрит часто исходно повышен — в этой группе показана более жёсткая граница (50–52%) и обязательная коррекция SaO₂.

Сопутствующая оценка: ферритин и трансферрин при стартовом повышении гематокрита, чтобы исключить истинную полицитемию vera (необходима оценка мутации JAK2 V617F при подозрении). Тромбоцитоз, спленомегалия, эритромелалгия — клинические маркеры, не объяснимые ЗГТ.

Пациентам, нуждающимся в продолжении терапии, рекомендуется:

• Адекватная гидратация (1,5–2 л воды в сутки). - Отказ от курения (само по себе повышает гематокрит на 2–3 процентных пункта). - Снижение длительности подкожных инъекций до еженедельных малых доз вместо двухнедельных больших — это сглаживает пиковую концентрацию и снижает стимуляцию эритропоэза.

🌀

Псевдогипогонадизм: SHBG и состояния, искажающие общий тестостерон

Изолированное измерение общего тестостерона недостаточно для постановки диагноза. До 30% мужчин с подозрением на гипогонадизм при углублённом обследовании имеют нормальный биодоступный тестостерон, но изменённый SHBG, что искажает общую концентрацию [PMID: 29562364^[3]]. Состояние называют псевдогипогонадизмом — клинических признаков андрогенной недостаточности нет, или они объясняются другой патологией.

Состояния, повышающие SHBG (общий тестостерон искусственно высокий, свободный — нормальный или низкий):

• Гипертиреоз (как явный, так и субклинический). - Цирроз печени и хронический гепатит. - Голодание, нервная анорексия, дефицит массы тела (ИМТ <18,5). - Хронический приём фенитоина, карбамазепина, эстрогенов. - Возрастной физиологический подъём SHBG примерно 1% в год после 40 лет.

Состояния, снижающие SHBG (общий тестостерон искусственно низкий, свободный — нормальный):

• Ожирение и метаболический синдром (наиболее частая причина у мужчин 40–60 лет). - Сахарный диабет 2 типа. - Гипотиреоз. - Терапия глюкокортикоидами, андрогенными стероидами. - Нефротический синдром.

Алгоритм дифференциации:

1. При общем тестостероне 230–350 нг/дл (пограничная зона) — обязательно измерить SHBG и рассчитать свободный тестостерон по формуле Vermeulen (требуются альбумин и SHBG) либо измерить непосредственно методом равновесного диализа. 2. Расчётный свободный тестостерон выше 65 пг/мл (≈0,225 нмоль/л) при нормальной клинике — диагноз гипогонадизма не ставится. 3. Свободный тестостерон ниже 65 пг/мл при наличии симптомов — диагноз подтверждается, переходят к дифференциации первичный/вторичный по ЛГ и ФСГ.

Прямой иммуноанализ свободного тестостерона ненадёжен — занижает значения. Стандарт — равновесный диализ или расчёт по формуле Vermeulen из лаборатории, дающей валидированный общий тестостерон (LC-MS/MS предпочтительнее иммуноанализа у пациентов с ИМТ выше 30).

Особый случай — функциональный гипогонадизм при ожирении. Снижение SHBG и центральное подавление гипоталамо-гипофизарной оси даёт двойное снижение общего тестостерона. Стандарт первой линии — снижение массы тела на 10% от исходной; при достижении этой цели у 50–70% пациентов уровень тестостерона возвращается в норму без ЗГТ.

🌀

Сохранение фертильности на фоне ЗГТ: ХГЧ, СМЭР, ингибиторы ароматазы

Экзогенный тестостерон подавляет секрецию ЛГ и ФСГ через отрицательную обратную связь, что в течение 3–6 месяцев приводит к остановке внутриклеточного сперматогенеза. У 40–90% мужчин на ЗГТ развивается азооспермия. После отмены восстановление сперматогенеза занимает в среднем 6–12 месяцев, но у части пациентов (особенно при длительности терапии более 3 лет) полного восстановления может не произойти.

Для мужчин репродуктивного возраста, планирующих отцовство, разработаны протоколы сохранения фертильности на терапии [PMID: 33933392^[5]].

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — структурный аналог ЛГ, стимулирует клетки Лейдига к продукции внутритестикулярного тестостерона. Стандартный режим: 500–1500 МЕ подкожно дважды в неделю параллельно с экзогенным тестостероном. В мета-анализе 196 пациентов общий тестостерон вырос с 284,5 до 565,6 нг/дл, ADAM-балл улучшился (P<0,0001). При монотерапии ХГЧ как альтернативе ЗГТ эффективность сопоставима с тестостероном для коррекции симптомов, но сохраняется сперматогенез.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМЭР):

• Кломифена цитрат 25–50 мг через день внутрь — блокирует эстрогеновую обратную связь на уровне гипоталамуса, увеличивает секрецию ГнРГ. В систематическом обзоре 512 пациентов общий тестостерон возрос со 167,9 до 366,2 нг/дл (P<0,0001). - Энкломифен (изомер кломифена) — более селективный антагонист, меньше зрительных побочных эффектов.

СМЭР применимы только при вторичном гипогонадизме (сохранная функция тестикул и гипоталамо-гипофизарной оси) — при первичном гипогонадизме эффект отсутствует.

Ингибиторы ароматазы (анастрозол 0,5–1 мг через день или 2 раза в неделю) повышают тестостерон за счёт блокирования периферической конверсии в эстрадиол [PMID: 36835974^[6]]. Чаще используются у пациентов с гипогонадизмом ожирения (где конверсия в жировой ткани значимо повышена) или при гиперэстрогенемии на ЗГТ. Длительная монотерапия ингибиторами ароматазы у мужчин может снижать минеральную плотность костной ткани — необходим контроль остеоденситометрии.

Клиническая комбинация для сохранения фертильности при необходимости полноценной ЗГТ:

1. Тестостерона ципионат или энантат в стандартных дозах + ХГЧ 1500 МЕ 2 раза в неделю с момента старта терапии. 2. Контроль спермограммы каждые 6 месяцев. 3. При планировании зачатия — отмена тестостерона за 3–6 месяцев, продолжение ХГЧ, добавление кломифена 25 мг через день. У части пациентов целесообразно добавление рекомбинантного ФСГ 75–150 МЕ 2–3 раза в неделю.

Криоконсервация спермы до начала ЗГТ — простейшая страховочная стратегия, рекомендуется обсудить со всеми пациентами младше 50 лет.

🌀

Управление эстрадиолом на ЗГТ: целевой диапазон и роль анастрозола

Тестостерон периферически ароматизируется в эстрадиол ферментом ароматазой, экспрессирующимся в жировой ткани, мышцах и головном мозге. Эстрадиол у мужчин выполняет физиологические функции: поддержание минеральной плотности костей, регуляция либидо, эндотелиальная функция, ингибирующая обратная связь на гипоталамус. Полное подавление эстрадиола клинически вредно.

Физиологический диапазон эстрадиола у мужчин по методу LC-MS/MS — 10–40 пг/мл. На фоне ЗГТ у 5–15% пациентов развивается гиперэстрогенемия (эстрадиол выше 50 пг/мл), особенно при:

• ИМТ выше 30 (ароматизация в адипоцитах). - Использовании инъекционных эфиров тестостерона с высокими пиковыми концентрациями. - Генетических полиморфизмах CYP19A1 с повышенной активностью ароматазы.

Клинические проявления повышенного эстрадиола: гинекомастия, задержка жидкости с прибавкой массы, эмоциональная лабильность, парадоксальное снижение либидо, повышенное артериальное давление.

Прежде чем назначать ингибитор ароматазы, необходима верификация:

1. Подтверждённое лабораторное повышение эстрадиола методом LC-MS/MS (иммуноанализ у мужчин ненадёжен и часто завышает значения в 2–3 раза). 2. Клинические симптомы, а не только изолированная цифра. 3. Исключение альтернатив: пересмотр дозы тестостерона, переход на трансдермальную форму, снижение массы тела.

Протокол анастрозола: 0,25–0,5 мг 2 раза в неделю (стартовая доза). Цель — поддержать эстрадиол в диапазоне 20–35 пг/мл, не ниже. Контроль эстрадиола и тестостерона через 4–6 недель после начала или коррекции дозы [PMID: 36835974^[6]].

Риски агрессивного подавления эстрогена (эстрадиол <15 пг/мл):

• Ускоренная потеря минеральной плотности кости. Эстрадиол у мужчин — главный регулятор остеокластической активности, важнее самого тестостерона. - Артралгии и снижение качества жизни. - Парадоксальное ухудшение липидного профиля (повышение ЛПНП). - Снижение либидо и эректильной функции. - Снижение когнитивной функции (по данным когортных исследований у пожилых мужчин).

Альтернативы ингибитору ароматазы первой линии:

• Снижение разовой дозы тестостерона и увеличение частоты инъекций (например, 50 мг подкожно 2 раза в неделю вместо 200 мг внутримышечно каждые 2 недели). - Переход с инъекций на трансдермальный гель или пластырь. - Снижение массы тела на 5–10% — уменьшает периферическую конверсию.

Рутинное профилактическое назначение анастрозола всем пациентам на ЗГТ не рекомендуется и противоречит данным об эстрадиол-зависимой регуляции костной ткани и сосудистого тонуса у мужчин.