Тестостерон у чоловіків після 40: коли замісна терапія дійсно потрібна

Вступ: епідемія низького тестостерону

Тестостерон — ключовий андроген, що визначає чоловіче здоров'я: від м'язової маси та щільності кісток до когнітивних функцій і настрою. За даними Massachusetts Male Aging Study, рівень загального тестостерону знижується в середньому на 1,6% на рік після 40 років, а рівень вільного (біодоступного) тестостерону — на 2–3% щорічно. Дослідження Travison et al. (JCEM, 2007) зафіксувало популяційне зниження: у чоловіків 2000-х рівень на 15–20% нижчий, ніж у чоловіків того ж віку у 1980-х.

Гіпогонадизм — клінічно значущий дефіцит тестостерону — уражає 20–40% чоловіків старше 45 років (Mulligan et al., International Journal of Clinical Practice, 2006). Симптоми неспецифічні: втома, зниження лібідо, депресія, абдомінальне ожиріння — і часто помилково пояснюються «старінням».

Загальний vs вільний тестостерон: чому одного аналізу недостатньо

Близько 98% тестостерону у крові зв'язано з білками: 60–70% — з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (SHBG), 25–35% — з альбуміном. Лише 1–3% циркулює у вільній формі. Саме вільний і біодоступний тестостерон визначає клінічні ефекти.

SHBG підвищується з віком, при ожирінні з інсулінорезистентністю, гіпертиреозі, цирозі печінки. Чоловік із загальним тестостероном 450 нг/дл і високим SHBG може мати клінічно низький вільний тестостерон.

Мінімальний діагностичний профіль: - Загальний тестостерон (вранці, натще, двічі) - Вільний тестостерон (розрахунковий або рівноважний діаліз) - SHBG - ЛГ, ФСГ (для диференціації первинного та вторинного гіпогонадизму) - Естрадіол - Пролактин - ПСА (простат-специфічний антиген) - Загальний аналіз крові (гемоглобін, гематокрит) - Ліпідний профіль, HbA1c, інсулін натще

Первинний vs вторинний гіпогонадизм

Первинний гіпогонадизм — ураження яєчок: підвищені ЛГ та ФСГ при низькому тестостероні (гіпергонадотропний). Причини: синдром Клайнфельтера (47,XXY), орхіт (особливо паротитний у дорослому віці), травма яєчок, варикоцеле, крипторхізм, хіміотерапія/променева терапія, тяжкі системні захворювання.

Вторинний (центральний) гіпогонадизм — порушення на рівні гіпоталамуса або гіпофіза: низькі або нормальні ЛГ/ФСГ при низькому тестостероні (гіпогонадотропний). Причини: ожиріння (ароматизація тестостерону в естрадіол + лептин-резистентність), хронічний стрес, апное сну, опіоїди (особливо хронічне використання — потужний пригнічувач ГнРГ), глюкокортикоїди, аденома гіпофіза, гемохроматоз (накопичення заліза у гіпофізі), синдром Каллмана (вроджений).

У чоловіків з ожирінням та інсулінорезистентністю часто спостерігається функціональний вторинний гіпогонадизм — зниження ваги на 10–15% може нормалізувати тестостерон без TRT (Corona et al., Endocrine Reviews, 2020). Тому перед призначенням TRT обов'язково оптимізувати модифіковані фактори: вагу, апное сну, опіоїдну терапію, рівень стресу.

Форми замісної терапії тестостероном

### Ін'єкції (тестостерону ципіонат, енантат)

Стандартна схема — 100–200 мг внутрішньом'язово кожні 1–2 тижні. Недолік — коливання рівня. Підшкірні мікроін'єкції кожні 3–4 дні (50–80 мг) забезпечують стабільніший рівень.

### Трансдермальні гелі (AndroGel, Testogel)

Щоденне нанесення. Стабільний рівень протягом доби. Ризик переносу на партнера або дітей.

### Підшкірні пелети (Testopel)

Імплантація кожні 3–6 місяців. Найстабільніший рівень гормону. Handelsman et al. (Clinical Endocrinology, 2017): задоволеність 85–90%.

### DHEA (дегідроепіандростерон)

Прегормон наднирників. 25–50 мг/день. Помірне підвищення вільного тестостерону у чоловіків 60+ (мета-аналіз, JCEM, 2005).

Моніторинг безпеки TRT

За рекомендаціями Endocrine Society (Bhasin et al., JCEM, 2018):

Кожні 3–6 місяців у перший рік, далі 1–2 рази на рік: - Загальний і вільний тестостерон (цільовий: 450–700 нг/дл, не вище фізіологічної норми) - Гематокрит (припинити або знизити дозу TRT при >54% — ризик тромбоемболій) - ПСА — припинити TRT при підвищенні >1,4 нг/мл за 12 місяців або абсолютному значенні >4 нг/мл (показання до урологічної консультації) - Естрадіол (цільовий: 20–40 пг/мл; гіперестрадіолемія потребує корекції — корекція дози або ароматазний інгібітор у мінімальних дозах) - Ліпідограма, HbA1c - Печінкові ферменти, феритин (контроль гематокриту) - Пальцеве ректальне обстеження простати щорічно після 50 років

Побічні ефекти, що потребують уваги: - Поліцитемія (підвищення гематокриту) — найчастіше ускладнення, особливо при ін'єкційних формах - Акне, жирність шкіри - Затримка рідини, гінекомастія (за рахунок ароматизації в естрадіол) - Олігоспермія/азооспермія — обговорити з пацієнтом ДО початку терапії - Апное сну може посилюватись — скринінг до старту

Природна оптимізація тестостерону

Перед призначенням TRT необхідно вичерпно оцінити модифіковані фактори способу життя. У значної частини чоловіків (особливо з функціональним вторинним гіпогонадизмом) лише оптимізація способу життя нормалізує рівень тестостерону без потреби у замісній терапії.

Сон. Скорочення сну до 5 годин знижує тестостерон на 10–15% (Sleep Medicine Reviews, 2019). Леопротеїди ЛГ викидаються переважно під час фази REM-сну. Оптимум — 7–9 годин з фіксованим часом засинання та пробудження. Скринінг апное сну (особливо при ІМТ >27, гучному хропінні) — обов'язковий: апное сну є потужним пригнічувачем секреції тестостерону.

Цинк. 30–50 мг/день цинку піколінату або біглюконату. Prasad et al. (Nutrition, 1996): подвоєння тестостерону при корекції дефіциту цинку. Цинк необхідний для активності 5α-редуктази та ароматази. При тривалому прийомі додавати мідь (1–2 мг/добу) для запобігання її дефіциту.

Вітамін D3. Pilz et al. (Hormone and Metabolic Research, 2011): 3332 МО щодня протягом року підвищили загальний тестостерон з 10,7 до 13,4 нмоль/л у чоловіків з дефіцитом. Цільовий рівень 25(OH)D — 50–80 нг/мл.

Силові тренування. Підвищують тестостерон на 15–30% протягом 48 годин після тренування (Sports Medicine, 2022). Найефективніші багатосуглобові вправи з вільною вагою (присідання, станова тяга, жим лежачи). 3–4 тренування на тиждень з прогресією навантажень.

Ашваганда. Систематичний огляд у Journal of Ethnopharmacology (2023): підвищення тестостерону на 14–17%, особливо у чоловіків зі стрес-індукованим гіпогонадизмом. Доза: 600 мг KSM-66 щодня.

Дієтичні фактори. Достатнє споживання насичених жирів (холестерин — попередник стероїдів), уникнення хронічного дефіциту калорій (втрата >15% маси за короткий час знижує тестостерон), достатньо вуглеводів для відновлення глікогену. Уникнення сої у великих кількостях, пластикових контейнерів з BPA, фталатів (ксеноестрогени).

Управління стресом. Хронічний стрес підвищує кортизол, який конкурує з тестостероном за прегненолон (так званий «прегненолоновий злив») та пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну вісь. Медитація, дихальні практики, обмеження алкоголю.

Часті запитання (FAQ)

Чи викликає TRT рак простати? Мета-аналіз (Medicine, 2016) та оновлені дані Morgentaler (JAMA, 2023): TRT не підвищує ризик раку простати у чоловіків без попередньої онкології. Стара модель «насичення андрогенних рецепторів» була переглянута. Однак при наявних активних онкологічних захворюваннях простати TRT протипоказана.

Чи впливає TRT на фертильність? Так. Екзогенний тестостерон пригнічує ФСГ/ЛГ через негативний зворотний зв'язок, спричиняючи азооспермію у 40–60% протягом 6–12 місяців. При плануванні батьківства — кломіфен (25–50 мг через день) або ХГЛ (хоріонічний гонадотропін людини, 500–1500 МО двічі на тиждень) стимулюють ендогенне виробництво. Після відміни TRT відновлення спермогенезу займає 6–18 місяців, у частини пацієнтів — не відновлюється.

Чи можна обійтися без TRT? При рівні 250–350 нг/дл — спроба 3–6 місяців оптимізації (сон, цинк, D3, тренування, зниження ваги при ожирінні). Нижче 250 нг/дл з вираженою симптоматикою — TRT зазвичай необхідна. У будь-якому випадку — діагностика для виключення вторинних причин (пухлини гіпофіза, гемохроматоз).

Чи потрібен ХГЛ разом з TRT? Для збереження розміру яєчок та фертильності — так, 500 МО ХГЛ двічі на тиждень одночасно з TRT. Це поширена практика в сучасній андрологічній клініці.

Як часто моніторити рівні на TRT? Перші 6 місяців — кожні 3 місяці. Після стабілізації — кожні 6 місяців. ПСА і гематокрит — мінімум двічі на рік. При підвищенні гематокриту >54% або ПСА >1,4 нг/мл за рік — корекція дози або відміна.

*Ця стаття має інформаційний характер і не є керівництвом до самолікування. Перед початком будь-якої терапії необхідна консультація фахівця.*

🌀

Кардіоваскулярна безпека замісної терапії: дані TRAVERSE

Питання серцево-судинного ризику ТЗТ залишалося відкритим понад десятиліття після спостережних робіт 2013–2014 років, які натякали на підвищену частоту інфаркту міокарда та інсульту у чоловіків на тестостероні. FDA у 2015 році зобов’язало виробників провести проспективне рандомізоване дослідження, результати якого опубліковані у 2023 році під назвою TRAVERSE.

У TRAVERSE рандомізовано 5246 чоловіків віком 45–80 років із підтвердженим гіпогонадизмом (середній тотальний тестостерон <300 нг/дл у двох вимірах) та наявним або високим ризиком серцево-судинних подій. Учасники отримували трансдермальний тестостероновий гель 1,62 % або плацебо щодня протягом середньо 21,7 місяців спостереження [PMID: 37326322^[1]].

Первинна композитна кінцева точка (смерть від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт, нефатальний інсульт) сталася у 7,0 % групи тестостерону та 7,3 % групи плацебо — різниця статистично незначуща, гіпотеза не-нижчості підтверджена. Окремо аналізували передсердну фібриляцію (3,5 % проти 2,4 %), тромбоемболію легеневої артерії (0,9 % проти 0,5 %) та гострий пошкодження нирок — у всіх трьох випадках спостерігалося номінальне підвищення на тлі ТЗТ.

Висновки TRAVERSE дозволяють обережно ствердити: у короткостроковій перспективі (до 2 років) корекція клінічного дефіциту до фізіологічних рівнів не збільшує великі серцеві події, але потребує моніторингу ритму та коагуляційного статусу. Дані не екстраполюються на чоловіків із нормальним вихідним рівнем тестостерону, на наддози або на терапію тривалістю понад 3 роки.

Попередній мета-аналіз 75 РКД ще до TRAVERSE також не виявив підвищення серцево-судинної смертності [PMID: 30888448^[2]], тоді як критикована робота 2013 року страждала на методологічні обмеження включно з невірним кодуванням подій.

Клінічна імплікація: пацієнтам із недавнім інфарктом (<6 місяців), нестабільною стенокардією, неконтрольованою гіпертензією або застійною серцевою недостатністю NYHA IV ТЗТ протипоказана. Усім решті — базова ЕКГ, ліпідограма, при показах ехокардіографія, та повторна оцінка ризику кожні 12 місяців.

🌀

Еритроцитоз на тлі ТЗТ: критерії втручання та корекція

Еритроцитоз — найчастіше ятрогенне ускладнення замісної терапії, реєструється у 6–25 % пацієнтів залежно від форми препарату. Механізм опосередкований стимуляцією еритропоезу через підвищення продукції еритропоетину, пригнічення гепсидину та прямий вплив на гемопоетичні попередники [PMID: 24489673^[3]].

Найвищий ризик мають ін’єкційні форми тестостерону енантату або ципіонату, особливо при інтервалах ін’єкцій понад 2 тижні, що створює надфізіологічні піки. Трансдермальні гелі дають значно нижчу частоту еритроцитозу через стабільну фармакокінетику. Курильці, пацієнти з обструктивним апное сну та особи з вихідним гематокритом >48 % мають додатковий ризик.

Порогові значення для втручання за рекомендаціями Endocrine Society: - Гематокрит 52–54 %: зменшення дози на 25 %, перехід на щотижневі ін’єкції або трансдермальну форму, повторний контроль через 6–8 тижнів. - Гематокрит >54 %: тимчасова відміна ТЗТ, терапевтична флеботомія (зазвичай 450 мл цільної крові), оцінка обструктивного апное сну. - Гематокрит >60 % або симптоми гіперв’язкості (головний біль, парестезії, тромботичні події): негайна госпіталізація, кровопускання, гідратація, відміна препарату.

Терапевтична флеботомія знижує гематокрит приблизно на 3 % за процедуру. У більшості випадків достатньо одного-двох сеансів із подальшим переглядом протоколу ТЗТ. Альтернативою при непереносимості флеботомії є дозвол на регулярні донації крові — це і медичний захід, і соціально корисний.

Контроль гематокриту проводиться через 3, 6, 12 місяців після ініціації ТЗТ, далі щорічно. Одночасний моніторинг сатурації нічного сну за допомогою пульсоксиметрії доцільний при гематокриті >50 % — недіагностоване апное сну є частою причиною резистентного еритроцитозу.

🌀

Збереження фертильності на тлі ТЗТ

Екзогенний тестостерон через негативний зворотний зв’язок пригнічує гіпоталамічний ГнРГ та гіпофізарні ЛГ і ФСГ. Внаслідок цього зупиняється внутрішньотестикулярний синтез тестостерону (який у 100 разів перевищує сироватковий) та сперматогенез. Олігоспермія або азооспермія розвиваються у понад 90 % чоловіків через 3–6 місяців монотерапії ТЗТ [PMID: 24407187^[4]].

Чоловікам репродуктивного віку, які планують зачаття протягом найближчих років, монотерапія тестостероном протипоказана. Альтернативні протоколи:

Хоріонічний гонадотропін людини (hCG) — структурний аналог ЛГ, стимулює клітини Лейдига до синтезу інтратестикулярного тестостерону, зберігає сперматогенез. Дозування: 500–1500 МО підшкірно 2–3 рази на тиждень. Може застосовуватись як монотерапія при вторинному гіпогонадизмі або у комбінації з низькодозовою ТЗТ при первинному [PMID: 27432336^[5]].

Кломіфену цитрат — селективний модулятор естрогенних рецепторів, блокує негативний зворотний зв’язок естрадіолу на гіпоталамус, підвищує ендогенні ЛГ/ФСГ та тестостерон. Доза 25 мг щодня або 50 мг через день перорально. Ефективний при вторинному гіпогонадизмі у чоловіків віком до 50 років зі збереженою функцією тестикул, підвищує тестостерон у середньому на 250–300 нг/дл [PMID: 23365100^[6]].

Енкломіфен — транс-ізомер кломіфену з кращим профілем переносимості (менше зорових порушень та емоційних побічних ефектів). Доза 12,5–25 мг щодня.

Інгібітори ароматази (анастрозол 0,5–1 мг 2–3 рази на тиждень) застосовуються при ізольованій гіперестрогенії на тлі ожиріння, але потребують моніторингу мінеральної щільності кісток.

Перед ініціацією будь-якого протоколу — спермограма за критеріями ВООЗ, дослідження ДНК-фрагментації, при показах — кріоконсервація еякуляту. Подружній пар із субфертильністю — направлення до репродуктолога паралельно з ендокринологом.

🌀

Референсні діапазони у чоловіків: лабораторна нормалізація

Інтерпретація гормональних аналізів вимагає не лише знання референсних діапазонів, а й розуміння міжлабораторної варіабельності методів вимірювання. Імуноаналіз (поширений у пострадянських лабораторіях) систематично відрізняється від мас-спектрометрії, яка є золотим стандартом.

Гармонізовані референсні діапазони LC-MS/MS для чоловіків 19–39 років за даними CDC та Endocrine Society [PMID: 28333113^[7]]:

• Тотальний тестостерон вранці (8:00–10:00): 264–916 нг/дл (9,2–31,8 нмоль/л). - Вільний тестостерон (розрахований за Vermeulen): 50–224 пг/мл (1,7–7,8 нмоль/л при вираженні через моль). - ГСПГ (SHBG): 16,5–55,9 нмоль/л. - ЛГ: 1,7–8,6 МО/л. - ФСГ: 1,5–12,4 МО/л. - Естрадіол (LC-MS/MS): 8–35 пг/мл (29–128 пмоль/л). - Пролактин: 4–15 нг/мл (85–325 мМО/л). - ДГЕА-сульфат: вікозалежний, 19–29 років 280–640 мкг/дл, 30–39 років 120–520, 40–49 років 95–530, 50–59 років 70–310, 60–69 років 42–290.

Розрахунок вільного тестостерону за формулою Vermeulen вимагає тотального тестостерону, SHBG та альбуміну. Безпосереднє вимірювання вільного тестостерону прямим імуноаналізом є неточним і не рекомендоване для клінічних рішень [PMID: 34534056^[8]].

Тотальний тестостерон зразу після пробудження може бути на 20–35 % вищим порівняно з вечірнім, тому забір крові має проводитись між 8:00 та 10:00 ранку натще. Для підтвердження гіпогонадизму необхідно мінімум два виміри з інтервалом 2–4 тижні. Гострі захворювання, голодування, високоінтенсивні навантаження за 48 годин до забору, опіоїди та глюкокортикоїди суттєво занижують показники.

🌀

Відновлення осі ГГГ після припинення тестостеронової терапії

Серед чоловіків, які прийняли рішення про припинення ТЗТ — через досягнення мети, побічні ефекти, плани зачаття або фінансові причини — реальною є проблема постфармакологічного гіпогонадизму. Тривалість супресії осі ГГГ залежить від загальної тривалості терапії, дози, типу препарату та віку.

Природне відновлення сироваткового тестостерону до вихідних значень відбувається у середньому через 3–12 місяців після останньої ін’єкції тестостерону естеру; швидше для трансдермальних форм та повільніше для масляних розчинів довгої дії (тестостерон ундеканоат). Сперматогенез відновлюється повільніше — медіана 6 місяців, повне відновлення у 90 % чоловіків через 24 місяці [PMID: 23939246^[9]]. Чоловіки старше 45 років та ті, хто отримував ТЗТ понад 36 місяців, мають у 1,5–2 рази довшу траєкторію.

Прискорений рестарт-протокол при затримці природного відновлення (>12 місяців з низьким тестостероном та симптомами):

• hCG 1500–3000 МО підшкірно 2 рази на тиждень протягом 4 тижнів — реактивація клітин Лейдига. - Кломіфен 25–50 мг щодня або тамоксифен 20 мг щодня протягом 4–8 тижнів — стимуляція гіпоталамо-гіпофізарної осі [PMID: 32556581]. - Контрольна спермограма, тотальний тестостерон, ЛГ, ФСГ через 4 та 12 тижнів після завершення протоколу.

Тривала супресія, що не відновлюється навіть після 18 місяців та повноцінного рестарт-протоколу, є показом до повернення до замісної терапії або, при бажанні фертильності, до тривалого режиму hCG/кломіфен. Біопсія тестикул не показана рутинно, але доцільна при підозрі на первинне ушкодження зародкового епітелію через анаболічні стероїди.

Усім чоловікам перед ініціацією ТЗТ необхідно письмово зафіксувати інформовану згоду про потенційно довготривалу залежність осі від екзогенного тестостерону, особливо у віці до 50 років. Це не маркетингове застереження — це медичний факт, який змінює клінічне рішення у частини пацієнтів на користь альтернативних протоколів (кломіфен, hCG, корекція способу життя).