Менопауза без страждань: біоідентичні vs синтетичні гормони

Вступ: менопауза — не хвороба, але й не «просто старіння»

Менопауза — припинення менструальної функції, яке діагностують ретроспективно після 12 місяців аменореї. Середній вік настання — 51 рік. Перименопауза може розпочатися за 5–10 років до менопаузи і характеризується нерегулярними циклами, коливаннями естрадіолу та появою ранніх симптомів.

За даними SWAN Study (Study of Women's Health Across the Nation), 80% жінок відчувають вазомоторні симптоми (припливи, нічна пітливість), 60% — порушення сну, 40% — когнітивні зміни (так званий «menopausal brain fog»), 30% — тривожність і депресію. Середня тривалість вазомоторних симптомів — 7,4 року, у частини жінок симптоми зберігаються понад 15 років. Окрім явних симптомів, дефіцит естрогенів запускає тихі процеси: втрату кісткової маси, зростання кардіоваскулярного ризику, урогенітальну атрофію, зміну метаболізму.

Патофізіологія менопаузи

Виснаження фолікулярного резерву яєчників спричиняє зниження естрадіолу з 100–400 пг/мл (у репродуктивному віці) до 10–20 пг/мл (у постменопаузі). Це впливає на понад 400 функцій організму: терморегуляцію (через гіпоталамічні KNDy-нейрони), метаболізм кісткової тканини (втрата інгібуючого впливу естрогенів на остеокласти), ліпідний обмін (зростання ЛПНЩ, зниження ЛПВЩ), нейротрансмісію (серотонін, ГАМК, дофамін), функцію ендотелію судин (зниження продукції оксиду азоту).

Одночасно прогресує зниження прогестерону (ще до менопаузи, у пізній перименопаузі), що порушує співвідношення естроген/прогестерон та може спричиняти симптоми «домінування естрогенів» — болючість грудей, набряки, нерегулярні кровотечі, дратівливість.

WHI: дослідження, яке змінило все — і було неправильно інтерпретоване

Women's Health Initiative (2002) — найбільше РКД з МГТ, що включило 27 347 жінок. Результати: комбінація CEE (кон'юговані естрогени з сечі кобил, Premarin) + MPA (медроксипрогестерон ацетат, Provera) підвищила ризик раку молочної залози на 26%, інсульту на 41%, тромбоемболії на 113%. Це призвело до масштабного скорочення призначення МГТ — за 5 років після публікації частка жінок на МГТ у США знизилася з 38% до 4%.

Однак повторний аналіз даних (Manson et al., NEJM, 2013; Hodis et al., NEJM, 2016) виявив критичні методологічні обмеження дослідження:

• Середній вік учасниць — 63 роки (10+ років після менопаузи), що значно поза «терапевтичним вікном» (timing hypothesis) - Використовувалися синтетичні гормони тваринного походження (CEE+MPA), а не біоідентичні - У підгрупі жінок 50–59 років: зниження загальної смертності на 30%, коронарних подій на 44% - Гілка монотерапії естрогеном (без MPA, у жінок після гістеректомії) показала зниження ризику раку молочної залози на 23% - Дослідження було передчасно зупинене — довгострокові вигоди не встигли проявитися

Сучасне розуміння: МГТ, розпочата протягом 10 років після менопаузи (зазвичай у віці 50–60 років), із використанням біоідентичних гормонів у трансдермальній формі — має сприятливий профіль ризик/користь для більшості жінок.

Біоідентичні vs синтетичні гормони

Біоідентичні гормони — молекули, хімічно ідентичні ендогенним гормонам людини:

• 17β-естрадіол — ідентичний оваріальному естрадіолу (пластирі Estradot, Climara; гелі EstroGel, Divigel; пелети, вагінальні форми) - Мікронізований прогестерон (Утрожестан, Prometrium) — ідентичний ендогенному прогестерону; пероральна форма має додаткову анксіолітичну та снодійну дію через метаболіт алопрегнанолон - Естріол (Е3) — слабкий естроген, використовується переважно для урогенітальної атрофії (вагінальні форми)

Синтетичні гормони: - CEE (Premarin) — кон'юговані естрогени з сечі вагітних кобил, суміш близько 10 різних естрогенів, у тому числі еквіленін, що не зустрічається в людському організмі - MPA (Provera) — синтетичний прогестин із глюкокортикоїдною та андрогенною активністю, фармакологічно відмінний від людського прогестерону - Етинілестрадіол — синтетичний естроген, що використовується в КОК; не рекомендований для МГТ через гепатотоксичність та підвищений тромботичний ризик

Доказова база біоідентичних гормонів

KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study, 2012): трансдермальний естрадіол не підвищив маркери атеросклерозу у жінок ранньої менопаузи. E3N (French E3N Cohort, Fournier et al., 2008): 80 377 жінок — комбінація трансдермальний естрадіол + мікронізований прогестерон мала RR раку молочної залози 1.00 (БЕЗ підвищення), тоді як комбінація з синтетичними прогестинами — RR 1.69. Мета-аналіз Climacteric (2019): трансдермальний естрадіол НЕ підвищує ризик венозної тромбоемболії (на відміну від пероральних форм, що проходять через печінку та активують каскад згортання).

Інші дані: ESTHER study — трансдермальні естрогени не підвищували ризик ВТЕ, пероральні підвищували в 4 рази. Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS, Schierbeck et al., BMJ, 2012): 10 років МГТ, розпочатої в ранній менопаузі, знизили ризик серцевої недостатності та інфаркту міокарда на 52% без підвищення ризику раку.

Форми біоідентичної терапії

Трансдермальні пластирі та гелі. Естрадіол 0,025–0,1 мг/день (пластирі), 0,5–1,5 мг/день (гелі). Минають печінковий метаболізм — мінімальний вплив на фактори згортання, ліпідний профіль, SHBG. Перевага: фізіологічний шлях, стабільні рівні, можливість гнучкого дозування.

Підшкірні пелети. Імплантація кожні 3–5 місяців (зазвичай 50–100 мг естрадіолу + 50–100 мг тестостерону для жінок). Найстабільніший рівень гормонів. Недолік: неможливість швидкого скасування.

Мікронізований прогестерон. 100–200 мг перорально перед сном. Анксіолітичний та снодійний ефект через алопрегнанолон. Захист ендометрія від гіперплазії. Альтернативно — вагінальні форми (200 мг) при непереносимості перорального.

Тестостерон у жінок. Часто забутий компонент МГТ. У жінок виробляється у яєчниках та наднирниках. Дефіцит проявляється зниженням лібідо, м'язової сили, мотивації, когнітивних функцій. Доза для жінок: 0,5–2 мг тестостерону на день трансдермально.

Захист кісток і серця

Втрата кісткової маси прискорюється у перші 5–7 років після менопаузи — до 3–5% щорічно (порівняно з 0,5% при нормальному старінні). Без втручання до 65 років жінка може втратити 30% кісткової маси. Естрогенна терапія, розпочата в ранній менопаузі, знижує ризик переломів стегна на 34% (Cauley et al., JAMA, 2003).

DOPS (Schierbeck et al., BMJ, 2012): 10 років МГТ, розпочатої в ранній менопаузі, знизили ризик серцевої недостатності та інфаркту міокарда на 52%. Естрогени підтримують функцію ендотелію через стимуляцію продукції оксиду азоту, покращують ліпідний профіль, знижують вісцеральне жировідкладення та інсулінорезистентність.

Як обрати протокол МГТ

Ключові питання для оцінки: - Час від менопаузи (терапевтичне вікно — до 10 років) - Симптоми (вазомоторні, урогенітальні, психоемоційні, кісткові) - Особистий та сімейний анамнез (рак молочної залози, тромбози, інсульт) - Лабораторне дослідження: ФСГ, естрадіол, ТТГ, ліпідограма, DEXA-сканування - Мамографія, гінекологічний огляд, УЗД органів малого таза

Типовий протокол для жінки 50–55 років: - Трансдермальний естрадіол 1,5 мг/день (гель або пластир) - Мікронізований прогестерон 100–200 мг увечері (циклічно або безперервно) - За потреби: вагінальний естріол при урогенітальних симптомах - Моніторинг: щорічно ліпідограма, мамографія, гінеколог; кожні 2 роки DEXA

Часті запитання (FAQ)

Чи безпечна гормональна терапія після 60 років? Початок МГТ через 10+ років після менопаузи (зазвичай після 60–65 років) не рекомендований через підвищений серцево-судинний ризик у цій віковій групі — terapevtичне вікно вже закрите. Однак якщо МГТ розпочата раніше, її продовження можливе індивідуально.

Чи підвищують біоідентичні гормони ризик раку? Трансдермальний естрадіол + мікронізований прогестерон — найбезпечніша комбінація (E3N: RR 1.00). Ризик підвищують переважно синтетичні прогестини при тривалому застосуванні (>5 років).

Як довго можна приймати МГТ? Сучасні рекомендації (IMS 2023, NAMS 2022): рішення індивідуальне, без довільного обмеження тривалості. Щорічна переоцінка ризик/користь з лікарем. Багато жінок продовжують МГТ 10–15+ років.

Чи потрібен прогестерон після гістеректомії? Для захисту ендометрія — ні (матки немає). Але мікронізований прогестерон має нейропротекторні, анксіолітичні та сноулучшаючі ефекти, тому часто додається до протоколу за бажанням.

Чи можна МГТ при фіброміомі/ендометріозі/мастопатії? Це індивідуальні рішення. Фіброміома малого розміру — не протипоказання. Ендометріоз — обережно, переважно трансдермальні форми + прогестерон. Мастопатія — не протипоказання, але потрібен ретельний моніторинг.

Що замість МГТ для жінок з протипоказаннями? ССРІ (есциталопрам), габапентин, оксибутинін — для вазомоторних симптомів. Бісфосфонати/деносумаб — для кісток. Вагінальні естрогени локально (системно майже не всмоктуються) — для урогенітальних симптомів навіть при анамнезі раку молочної залози (з онкологом).

*Ця стаття має інформаційний характер і не є керівництвом до самолікування. Перед початком будь-якої терапії необхідна консультація фахівця.*

🌀

Базова лабораторна панель перед стартом МГТ та моніторинг

Призначення менопаузальної гормональної терапії (МГТ) у жінок із інтактним менструальним циклом або в перименопаузі не вимагає рутинного підтвердження статусу ФСГ — діагноз клінічний. Проте перед стартом терапії базове обстеження дозволяє виключити недіагностовані стани, які змінюють відношення користь/ризик.

Базова панель (за 4–6 тижнів до старту): - Загальний аналіз крові, креатинін, АЛТ, АСТ, ГГТ - Ліпідограма (загальний холестерин, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцериди) - Глюкоза натще, HbA1c - ТТГ (субклінічний гіпотиреоз імітує вазомоторні симптоми) - 25(OH)D — цільовий діапазон 30–60 нг/мл - Естрадіол (E2) та ФСГ — лише за діагностичної невизначеності; пост­менопаузальні значення E2 <20 пг/мл, ФСГ >25 МО/л - Прогестерон — у лютеїнову фазу в перименопаузі (<3 нг/мл свідчить про ановуляторний цикл) - Загальний та вільний тестостерон, ГЗСГ — якщо обговорюється тестостеронова терапія за HSDD - Мамографія за віковим скринінгом (зазвичай не раніше ніж за 12 міс) - Трансвагінальне УЗД органів малого таза: товщина ендометрія постменопаузально має бути ≤4 мм; >5 мм потребує дообстеження перед МГТ [PMID: 29381231^[1]]

Моніторинг під час терапії: - Перший контрольний візит через 8–12 тижнів: оцінка симптоматичної відповіді, артеріальний тиск, маса тіла, переносимість - Через 6 місяців: повторна ліпідограма, АЛТ/АСТ (особливо при пероральних формах), глюкоза натще - Щорічно: мамографія, гінекологічний огляд, контроль АТ; УЗД органів малого таза за наявності кровотеч - Естрадіол у сироватці під час трансдермального застосування: цільовий діапазон 50–100 пг/мл; рутинне визначення не обов'язкове, виправдане лише при відсутності клінічної відповіді або підозрі на надмірну абсорбцію [PMID: 28079019^[2]]

Аномальна маткова кровотеча на тлі МГТ після 6 місяців терапії — показання до гістероскопії з біопсією ендометрія, незалежно від УЗД-картини. Кровотеча у перші 3–6 місяців на циклічному режимі очікувана й не вимагає інвазивного обстеження за відсутності інших червоних прапорців.

🌀

Протипоказання до системної МГТ

Стратифікація протипоказань визначає, чи призначається системна терапія, чи лише локальна вагінальна, чи негормональні альтернативи. Сліпе застосування «бо біоідентичне — безпечне» неприйнятне.

Абсолютні протипоказання: - Поточний або в анамнезі гормонозалежний рак молочної залози (ER+/PR+) - Естрогензалежна злоякісна пухлина (зокрема рак ендометрія I–II стадії в активній фазі) - Недіагностована вагінальна кровотеча - Активний венозний тромбоемболізм (ТГВ, ТЕЛА) або ВТЕ в анамнезі без проведеної гематологічної оцінки - Активне захворювання печінки з порушенням функції (АЛТ/АСТ >3× ВМН) - Гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, ішемічний інсульт впродовж останніх 12 місяців - Порфірія - Відома гіперчутливість до компонентів препарату

Відносні протипоказання (вимагають індивідуальної оцінки ризику): - Мігрень з аурою — пероральні естрогени підвищують ризик ішемічного інсульту, трансдермальні форми вважаються прийнятними [PMID: 32852449^[3]] - Жовчнокам'яна хвороба — пероральний естроген збільшує насиченість жовчі холестерином; перевага трансдермальній формі - Контрольована гіпертензія (АТ <160/100 мм рт.ст.) - Цукровий діабет 2 типу без судинних ускладнень - Спадкова тромбофілія (Лейденська мутація фактора V, мутація протромбіну G20210A) — пероральний шлях протипоказаний; трансдермальний можливий після консультації гематолога [PMID: 31626575^[4]] - Фіброміома матки великих розмірів або клінічно значуща - Ендометріоз в анамнезі — потребує безперервної комбінованої схеми з прогестагеном - Сімейний анамнез раку молочної залози у родички I ступеня

BRCA1/BRCA2-носійки після профілактичної сальпінго-оваріектомії — окрема категорія: системна МГТ до природного віку менопаузи (≈51 рік) знижує симптоми хірургічної менопаузи без підвищення ризику раку молочної залози, який залишається на рівні популяційного для прооперованих жінок [PMID: 30407571^[5]].

🌀

Локальна вагінальна терапія при генітоуринарному синдромі менопаузи

Генітоуринарний синдром менопаузи (ГСМ) — комплекс симптомів вульвовагінальної атрофії та урологічних проявів, що уражує до 70% жінок постменопаузально. На відміну від вазомоторних симптомів, ГСМ є прогресуючим і не редукується без терапії. Клінічна картина: сухість піхви, диспареунія, печіння, дизурія, рецидивні інфекції сечових шляхів, ургентність.

Локальні форми естрогенів: - Естріол (E3) крем 0,5 мг/г — 0,5 г інтравагінально щодня впродовж 2 тижнів, потім 2 рази на тиждень як підтримуюча доза - Естріол вагінальні супозиторії 0,5 мг — аналогічна схема - 17β-естрадіол вагінальні таблетки 10 мкг — 1 таблетка щодня 2 тижні, потім 2 рази на тиждень - Естрадіол вагінальне кільце — вивільнення 7,5 мкг/добу впродовж 90 днів

Системна абсорбція: при стандартних дозах естріолу системний рівень E3 не перевищує постменопаузальний фізіологічний; рівень E2 не змінюється [PMID: 24463691^[6]]. Це принципово відрізняє локальну терапію від системної.

Безпека у виживших після раку молочної залози: локальні естрогени не вважаються абсолютно протипоказаними у пацієнток з раком молочної залози в анамнезі, які не відповідають на негормональні зволожувачі. Перевага надається естріолу як найслабшому естрогену. Узгодження з онкологом обов'язкове. У пацієнток на інгібіторах ароматази (анастрозол, летрозол) локальна терапія потребує особливої обережності через теоретичний ризик підвищення системного естрогену; вагінальний DHEA (прастерон 6,5 мг щодня) або осфемефен (60 мг перорально) є гормональними альтернативами [PMID: 33196388^[7]].

Прогестагенне прикриття не потрібне при стандартних дозах локальних естрогенів — товщина ендометрія не змінюється за умови дотримання дозових протоколів. УЗД-контроль рекомендований щорічно. Кровотеча на тлі локальної терапії — показання до біопсії ендометрія.

Негормональні опції першої лінії: гіалуронова кислота, гідрогелі на основі полікарбофілу, вагінальні зволожувачі для регулярного застосування (2–3 рази на тиждень), лубриканти на водній основі для статевого акту. Лазерна терапія (CO₂-фракційний, Er:YAG) — недостатньо даних рівня А; FDA опублікувало застереження щодо маркетингу як «вагінального омолодження» 2018 року.

🌀

Тромботичний ризик: пероральний vs трансдермальний шлях

Ключова відмінність біоідентичної трансдермальної МГТ від синтетичної пероральної — обхід печінкового первинного метаболізму, що пояснює різницю в тромботичному ризику.

Механізм: пероральні естрогени всмоктуються через ворітну вену, концентруючись у печінці у дозах, у 4–5 разів вищих за периферичні. Це індукує синтез прокоагулянтних факторів (II, VII, X, фібриноген), С-реактивного білка, ангіотензиногену, тригліцеридів, ГЗСГ. Трансдермальний естрадіол потрапляє у системний кровотік, оминаючи цей ефект.

Епідеміологічні дані: мета-аналіз когортних та випадок-контроль досліджень (n>100 000) показав збільшення ризику венозної тромбоемболії при пероральних естрогенах у 2,1–2,5 раза, тоді як трансдермальні форми не асоціювалися з підвищеним ризиком (RR 0,93; 95% ДІ 0,87–1,01) [PMID: 31082281^[8]]. Дослідження ESTHER підтвердило, що ризик ВТЕ при пероральних естрогенах концентрується у перший рік терапії та у жінок з ІМТ >25 кг/м² або спадковою тромбофілією.

Тип прогестагену також має значення: мікронізований прогестерон та дидрогестерон не підвищують ризик ВТЕ; норпрегнанові похідні (промегестон, медрогестон) та норетистерон асоціюються з додатковим зростанням ризику в 1,8 раза порівняно з мікронізованим прогестероном [PMID: 32852450^[9]].

Клінічні наслідки для вибору схеми: - ІМТ >30 кг/м², куріння, вік >60 років при ініціації, варикоз, спадкова тромбофілія → трансдермальний шлях обов'язковий - Планова велика хірургічна операція → припинити пероральні естрогени за 4–6 тижнів; трансдермальні можна продовжувати за умови ранньої мобілізації та профілактики НМГ - Іммобілізація >3 днів (травма, постільний режим) → тимчасове припинення МГТ та профілактична антикоагуляція - Перельоти >6 годин — не є показанням до відміни МГТ; рекомендована гідратація, компресійний трикотаж, рухова активність у польоті

Ризик артеріального тромбозу (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт) має іншу часову закономірність: «timing hypothesis» постулює, що ініціація МГТ упродовж 10 років від менопаузи або до 60 років асоціюється з нейтральним або кардіопротективним ефектом, тоді як старт у пізніший період підвищує ризик. Це принципово впливає на стратегію призначення.